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【2017 ASH】关于慢性粒细胞白血病的研究精选

  

    自酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世后,越来越多的慢性粒细胞白血病(CML)患者从中获益,且生活质量明显改善。但目前面临的不耐受、耐药、疾病进展、停药等问题,仍时刻使临床医师困惑。前不久召开的第58届美国血液病年会中,详细报道了CML相关的研究新进展,本文将其中的研究热点总结如下。


    已知至少2年的深度分子学反应(DMR)的CML-CP患者中断伊马替尼或达沙替尼治疗后,40%~60%患者维持无治疗缓解(TFR)。Kad-owaki等共纳入87例此类患者,中位随访13.4个月,中断治疗后53例(60.9%)维持MR,其余34例大部分在6个月内丧失MR;94.1%丧失MR患者再启用尼洛替尼治疗后,再次获得MR的中位时间为2.2个月;即使DMR维持超过10年,中断尼洛替尼后仍可能复发。故应采取额外的策略尽早安全中断尼洛替尼治疗,以避免严重不良反应的发生。


    DASFREE研究共纳入31例接受达沙替尼治疗获DMR≥2年的成年CML-CP患者,结果显示在中断治疗1年时主要分子学反应(MMR)和无事件生存率均为63%,重启治疗后均可重获分子学反应,且停药后不良反应可耐受,停药症状发生率低。


    D-STOP试验共纳入54例维持DMR≥2年后中断达沙替尼治疗的患者,中位随访16.2个月,共20例复发,TFR率为62.9%;大部分复发的患者发生在中断治疗后6个月以内,所有复发患者重启达沙替尼治疗后应答良好,且男性和女性的总无病生存率无显著差异;CD4+CD8-细胞≥23.1%、CD3-CD56+细胞≤40.1%、CD16+CD56+≤35.6%或CD57+CD56+≤26.6%的患者,停药12个月后的总无病生存率更高。


    Hughes等纳入54例CML患者,结果显示TFR患者具有较强的CTL免疫反应,其NK细胞具有较高的免疫效应和成熟细胞表型,免疫抑制性细胞(单核MDSCs)则减少。证实NK细胞水平对维持TFR非常重要,增强NK细胞、CTL效应反应、降低抑制性NK KIR2DL2/DL3/DS2的表达、降低单核MDSC可能促进维持TFR,并可通过提高免疫效应反应如成熟CD56dim CD57+NK、BMI-1 CTL反应或靶向KIR抑制剂以增加TFR。


    Euro-Ski研究中,448例接受伊马替尼治疗的患者,单变量分析显示年龄、性别、DMR(是否实现MR4.5)或Sokal、EURO、EUTOS、ELTS评分的任一变量与停止治疗后6个月的MMR状态无显著相关性,伊马替尼治疗持续时间和停药前MR4的持续时间与第6个月的MMR状态有显著相关性。服用伊马替尼持续>5.8年者,6个月无分子学复发生存期(MRFS)比例为65.5%;而<5.8年者,6个月MRFS比例为42.6%。可见利用规范化的分子学监测,在CML患者大型队列中TKI停药治疗是合理、安全的,且可实现高MRFS。


    Pagliardini等募集了无先前异基因移植或发展为进展期的成年CML患者,初次治疗失败后再行TKI治疗后获得深度分子学应答,实施2次停药。与首次停药相似,2次停药后MMR丧失大都发生在6~12个月;多变量分析显示,性别、年龄、疾病阶段、预后评分、先前干预暴露、起始TKI种类与融合基因持续阴性维持时间对第2次停药的临床结局无影响;首次停药前获得更长的融合基因持续阴性时间与第2次停药后更低的无分子学疾病生存率显著相关。故尽管首次治疗失败,CML患者依然可安全且成功地停止第2次TKI治疗。


    SIMPLICITY试验共入组了238例一线TKI转换成二线TKI治疗的CML-CP患者,在一线个月内换药或中断治疗的患者中,1/3主要出现在前3个月内;与不换药的患者相比,晚期换药患者中年轻女性居多;TKI不耐受是换药的主要原因,且显著和早期换药相关;耐药是换药的第2个原因,大部分发生在晚期换药和接受伊马替尼治疗的患者;获得性耐药仅在接受伊马替尼治疗的患者中报道。


    在一项随访6年的开放性、单臂、多中心的Ⅱ期试验中,59例CML-CP患者接受达沙替尼100mg/d治疗直到疾病进展或不可耐受毒性反应发生,评估伊马替尼耐药或不耐受的中国CML-CP患者接受达沙替尼治疗的长期安全性。6年后,61%的CML-CP患者仍继续治疗。所有药物相关不良反应发生率为74.6%;20.3%的患者有3~4级药物相关不良反应和16.9%有严重药物相关不良反应;16.9%有血液性不良反应(3~4级为11.9%);最常见的药物相关不良反应是胸腔积液(25.4%;3~4级3.4%),其中1.7%的患者由于胸腔积液而中断达沙替尼治疗;肺动脉高血压发生率为8.5%;深静脉血栓发生率为1.7%。提示伊马替尼耐药或不耐受的中国CML-CP患者,接受达沙替尼治疗的长期安全性良好。


    TIDELL-Ⅱ主要研究伊马替尼一线个月未实现MMR(但实现3、6个月治疗目标)换用尼洛替尼的CML-CP患者,60个月时,59%的患者实现MR4.5。NILSw研究共纳入38例伊马替尼治疗19个月后获MMR但未获CMR(MR4.5)的CML-CP患者,换用尼洛替尼400 mg bid治疗24个月,20例(52.6%)实现CMR,无一例转变为急性/急变期,提示在伊马替尼相对耐药的CML-CP患者换用尼洛替尼400 mg bid可作为备选治疗策略。Gugliotta等共纳入345例尼洛替尼一线治疗的患者,所有患者均获得高分子学应答率,但较年轻患者(18~49岁)的疾病进展发生率更为显著,且死亡均为白血病相关;老龄患者(>65岁)死亡事件几乎不与白血病相关;心血管事件随着年龄增加发生率相应增高;故>50岁患者应注意预防心血管事件,而年轻患者应注意如何避免疾病进展。


    4. 比较CML-CP患者伊马替尼标准剂量递增与激进剂量递增治疗的随机、Ⅲ期研究(JALSGCML207研究)


    JALSGCML207研究中,将患者分成2组,一组为欧洲白血病网络(ELN)推荐的标准剂量递增,一组为更为激进的剂量递增(即治疗3个月未实现CCyR或MMR,则伊马替尼增加为600 mg/d),主要研究12个月时实现MMR率。该研究表明更为激进的剂量递增方案可获得更好的早期细胞遗传学应答,但在随后并不能实现更好的分子学应答;更高频率的伊马替尼停药率可能抵消激进剂量递增治疗方案的疗效优势。故并不推荐激进的剂量递增,应根据患者情况(如白血病残留、不良反应、情绪)谨慎管理用药剂量可能是获得最佳临床结局的最佳方式,这亦适用于2代TKI。


    IFN-α具有长期免疫调节作用,与TKI联合可能会增加TFR率。Ilander等共入组40例新诊断的CML患者,服用达沙替尼100 mg qd治疗3个月后,联合IFN-α治疗12个月后重新接受达沙替尼单药治疗。结果显示与治疗前相比,达沙替尼单药治疗使NK细胞频率升高,促进NK细胞成熟,但B细胞比例下降;其治疗患者的终末分化效应记忆CD45RA+细胞(Temra)增多,效应记忆(EM)T细胞下降;与IFN-α联合并未显著影响NK细胞数量,但对NK细胞和T细胞表型的影响与达沙替尼相反。证实达沙替尼与IFN-α联合治疗可调节先天性和获得性免疫系统,达沙替尼可诱导更多的成熟表型免疫细胞,而IFN-α倾向于将免疫细胞转换成不成熟表型。


    ABL001是目前正处于开发阶段的治疗CML及Ph+ALL的BCR-ABL特异性抑制剂。其可结合BCR-ABL激酶结构域的袋状结构,阻碍豆蔻酰ABL1与BCR的融合。对于TKI耐药的BCR-ABL突变,ABL001可通过非ATP竞争方式抑制其活性。与TKI联合使用,ABL001可清除早期白血病前体细胞并消减耐药克隆的出现。Hughes等研究中,接受≥2种TKI治疗失败的慢性期、加速期、急变期CML患者或≥1种TKI治疗失败的Ph+ALL患者,通过单药服用ABL001或与TKI联用,显示ABL001治疗耐受性良好,疗效显著、持久,且CML-CP患者推荐服用40mg bid。


    少数患者G显带无Ph,但FISH和(或)PCR等分子手段可检测到BCR/ABL1(如Ph-,BCR-ABL1+CML)。TKI治疗该类患者的临床结局相关数据比较匮乏。Ghorab等分析了9例此类患者,中位年龄34岁,与Ph+患者相比明显年轻化;Sokal评分:8例低风险,1例高风险;4例服用伊马替尼,2例服用达沙替尼,2例服用尼洛替尼,1例服用普纳替尼。3个月内均获CHR;8例获CCyR,6例6个月内获CCyR;7例12个月内获MMR;7例获MMR4.5,其中5例持续至少2年。至中位随访79个月,4例BCR-ABL1表达不可测,1例维持MMR,1例患者转为急变期。提示Ph-,BCR-ABL+的CML患者较年轻,疾病风险较低,对TKI治疗应答良好,长期结局较为理想。


    造血干细胞中SHH信号通路对于BCR-ABL引起的CML至关重要,而抑制SMO(SHH信号通路中的调节蛋白)可在体外研究中减少BCR-ABL+干细胞数量,并减缓体内模型中的疾病进程。Turner等研究结果显示,原始CML-CP细胞高表达SMO与GLI2,伊马替尼无应答的CML-CP干细胞中GLI2转录水平显著增加,由此可作为预测TKI疗效的新型生物标志物;伊马替尼无应答干细胞/前体细胞对于SMO抑制剂较应答患者更为敏感,提示SHH通路激活可能是TKI耐药的潜在机制,BCR-ABL与SHH通路的双重抑制为解决CML耐药与疾病进展问题提供了合理的新思路。


    BP1001为脂质体整合反义寡聚脱氧核苷酸,可抑制CML细胞株与CML移植物的生长。Ash-izawa等纳入的5例CML急变期患者,2例合并T315I突变,应用BP100 15mg/m2每周给药2次,iv2~3h,共给药4周。结果显示,BP1001可剂量依赖性减少伊马替尼耐药的CML细胞的复制,将达沙替尼对CML细胞的抑制作用增强至2~6倍;2例T315I突变的CML患者,治疗过程中白血病细胞显著降低;证实BP1001具有抗伊马替尼耐药的CML细胞活性,且可增强达沙替尼的疗效。


    Nteliopoulos等共搜集了100份新近诊断的CML患者样本,其中服用伊马替尼者62份,2代TKI者38份,根据3个月BCR-ABLIS比例,分为应答患者56例,非应答患者44例。体细胞突变中,ASXL1、IKZF1、CREBBP发生频率最高。多因素分析显示,Sokal评分与体细胞突变的发生对临床结局具有负面影响。38例服用2代TKI患者中,体细胞突变与体细胞突变联合Sokal评分对总生存期、无治疗生存、无进展生存(PFS)均无影响。生殖系突变对2代TKI治疗患者的总生存期、无治疗生存、PFS均无影响。证实体细胞突变可预测伊马替尼治疗较差生存、药物治疗失败及疾病进展,并可筛选能从2代TKI一线治疗中获益的患者群体,2代TKI似乎可以有效克服这些突变引入的较差预后,但需要在更大的患者队列中进一步验证。


    细胞遗传学克隆演变(CE)对于CML而言是一类已知的风险因素,与较差的临床预后相关,但其预后重要性在TKI治疗中尚未明确。该研究中的主要途径异常包括+8、+19、i17q与其他Ph染色体。无CE患者6个月CCyR显著高于伴CE患者,但3个月CHR、CCyR累积发生率和MMR则无显著差异;2组MR4.0与MR4.5发生率相近。诊断时其他细胞遗传学发现似乎并不影响5年疾病转变率、无治疗失败生存率、无事件生存率与总生存率。存在CE类型为“主要途径”或其他的染色体异常,对应答率及生存结局无影响。提示CE类型似乎不影响临床结局。


    大部分CML患者BCR-ABL1融合基因编码的融合蛋白有e13a2(b2a2)或e14a2(b3a2)两种主要连接方式。使用伊马替尼一线转录类型往往与更快更深的分子应答相关。而BCR-ABL1转录类型对于接受2代TKI治疗CML患者预后影响的信息较为有限。GIME-MACML工作组共纳入328例早期CML-CP患者,起始治疗为尼洛替尼300 mg bid或400 mg bid,124例e13a2,174例e14a2,30例以上2种类型均有。中位随访为60个月,e13a2与e14a2患者比较,12个月MMR分别为66%、72%,36个月MR4.0分别为56%、66%。兼具2种转录类型患者的应答与存活率与单纯e14a2患者相近,甚至要高于后者。此2组患者的MMR与MR4累积发生率显著高于单纯e13a2患者,但PFS、总生存(OS)无显著差异。尽管e13a2类型患者呈现出低应答率与更差临床结局的趋势,但所观察到的差异较小且并不显著,需在更大的患者队列开展后续研究。


    Than等回顾性分析了新加坡地区2001-06至2014-11在确诊1年内接受伊马替尼一线例CML-CP患者,依据ELTS评分依次分为高危组、中危组、低危组,10年OS分别为50%、82%、93%,10年PFS分别为50%、84%、89%,10年CML特异性死亡率分别为43%、9%、3%。BIM缺失与无BIM缺失患者相比,10年OS分别为75%、89%,10年CML特异性死亡率分别为16%、4%。证实ELTS评分可用于预测CML特异性死亡率并明确多种族亚洲CML高危患者,可利用遗传学评估BIM缺失多态性在非高危患者中进行进一步分层,明确长期生存与CML特异性死亡率劣势人群。


    NKG2D是一种表达在NK细胞上的激活受体。近期相关研究在NKG2D基因2种单体型LNK1与HNK1间发现功能性SNP。Hara等分析了31例接受达沙替尼一线治疗的CML患者,发现具有HNK1单体型的患者趋向实现更快、更高的MR4.5率(但无显著差异)。提示达沙替尼对NKG2D HNK1单体型NK细胞刺激强于LNK1单体型,可实现更快的深度分子学应答。因此,根据患者NKG2D单体型进行个体化用药对CML治疗可能具有重要意义,尤其是在TKI停药研究中考虑中止达沙替尼治疗时。


    NCT01464411为一项开放标签、多中心、前瞻性Ⅱ期临床研究,旨在分析调节性T细胞(Treg)对患者的动态影响,及其在达沙替尼治疗中的作用。共纳入2011-06至2012-06收治的52例新诊断的CML-CP患者,服用达沙替尼100 mg qd治疗,最少随访36个月。共2例与CML无关的死亡,且无疾病进展。达沙替尼治疗12个月Treg细胞比与DMR有关,18个月时差异有统计学意义。NK细胞分化程度与治疗期Treg的比例呈负相关,提示达沙替尼抑制Treg对NK细胞的诱导分化有重要作用。长期结果显示达沙替尼作为新诊断的CML-CP的一线治疗方法,患者达到DMR的结果优异,且达沙替尼可能抑制与获DMR有关的外周血Treg,这可作为预测重要治疗目标的一个预后标志物。


    Klil-Drori等纳入246例新诊断为CML的患者,通过启动TKI治疗后实时PCR(tPCRs)预测疾病,随访25个月。tPCRs定义为第2~4个月,第11~13个月和第17~19个月进行PCR。证实进行1~2次tPCRs的患者与25个月达到MMR相关;进行3次tPCRs的患者达到MMR的比值比最高。tPCRs可能会增加患者治疗依从性,帮助早期筛选治疗失败的患者更及时的转换TKI。


    Sam等共纳入了484例TKI治疗的CML患者,中位随访66个月,心血管事件发生率为53%,其中高血压(42%)最常见,其次是心律不齐(11%);动脉血栓事件发生率为7%;与伊马替尼比较,2、3代TKI心血管和动脉血栓事件的发病率更高,其中普纳帕尼>达沙替尼/尼洛替尼>伊马替尼;且年龄越大,风险越高。Franklin等证实,尼洛替尼治疗的CML患者,Ⅱ型糖尿病或高血脂发生率显著高于达沙替尼。


    Zhu等研究显示,PFKFB3抑制剂可显著增加TKI耐药CML细胞对TKI的敏感性,抑制CML细胞增殖,并显著改善肿瘤细胞移植小鼠的生存情况。


    一些新的点突变可造成普纳替尼及其他TKI耐药,包括复合突变或T315M单突变,被称为高水平耐药突变。Wang等发现SKLB-5182个给药剂量(30、45mg·kg-1·d-1)均可显著抑制肿瘤增殖,而普纳替尼30mg·kg-1·d-1无法抑制;SKLB-518 45mg·kg-1·d-1可有效抑制BCR-ABL1下游靶点(Crkl及Stat5),且在细胞与小鼠模型中均未发现严重毒性。


    Liu等回顾性研究了2004-06至2015-03期间TKI治疗的451例CML-CP患者,发现与无Ph+附加染色体异常(ACA)患者相比,有Ph+ACA患者的CCyR累积发生率更低,且实现CCyR的时间更长,均差异有统计学意义;但基线诊断时是否伴Ph+ACA对实现主要分子学应答无影响;治疗过程中出现Ph+ACA患者与Ph-ACA或无ACA患者相比,OS相近,但EFS和PFS显著更短。证实诊断时或治疗过程中出现Ph+ACA对接受TKI治疗的CML患者预后具有负面影响。


    Jiang等问卷调查了1143例接受TKI治疗的CML-CP成年患者,27%的患者伴有并发症,且在老年患者中更常见,其中CCVD和(或)代谢综合征是常见并发症。并发症显著影响患者工作、日常生活和健康相关生活质量(HRQoL),改善医疗质量与HRQoL的CML患者中评估并发症特征至关重要。


    Jiang等在2015-09至2016-06进行的一项匿名、非干预、横断面、多选项调查问卷结果显示,患者顾虑的主要问题有TKI的报销政策、费用及相关不良反应,以及日常生活和活动的顾虑、CML疾病知识、实验室数据的解释。医师顾虑的主要问题TKI的选择、剂量调整、监测、TKI仿制药的质量、原研和仿制药之间的换算问题。其中TKI报销政策、新药研发、TKI停药、TKI相关不良反应和长期疗效是CML患者与医师的主要顾虑点。二者顾虑点存在差异,医师应更加关注患者的顾虑点,以改善CML患者的诊疗质量并有助于和谐医患关系的建立。


    综上所述,随着TKI治疗CML经验的增多,我们对这一疾病出现了许多新的观点及治疗对策。本次年会主要围绕CML治疗进展、优化TKI药物转换、TKI治疗安全性及停药等主题进行汇报。总之,随着这一领域的研究不断深入,期待我们在CML治疗上取得更大的成功,总结出更精准、更科学、让更多患者获益的治疗手段。


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